Genetica della longevità

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L'argomento più persuasivo per l'influenza genetica sulla durata della vita è la diversa durata della vita delle specie. La migliore spiegazione che abbiamo di questa durata di vita assoluta e statica è il concetto del Limite di Hayflick: un programma genetico che uccide le cellule. Nel 1961, andando contro i ragionamenti dell'epoca, i biologi Leonard Hayflick e Paul Moorhead notarono che le loro colture cellulari stavano morendo dopo essere state replicate (mitosi) un certo numero di volte. Ma durante questo periodo Alex Carrel, vincitore di un premio Nobel per la chirurgia, riteneva che le cellule fossero naturalmente immortali. Facciamo loro cose cattive. Prendendo una foglia diretta dalla storia biblica di Adamo ed Eva, siamo ritenuti responsabili per la nostra stessa mortalità. Al contrario, Hayflick ha dimostrato che le normali cellule di fibroblasti umani si dividono circa 70 volte in 3 percento di ossigeno – che è lo stesso delle condizioni interne umane – prima di interrompere la replicazione. Questo arresto della replica è diventato il limite di Hayflick. Rifiutando l'idea che le cellule normali siano immortali e stabiliscano una base biologica per la durata della vita, il Limite di Hayflick si è affermato come la teoria primaria di ciò che determina la durata della vita umana.

Il meccanismo non era ancora noto al momento di questa osservazione. Ma nel 1971, uno scienziato russo Alexey Olovnikov, ipotizzò il coinvolgimento dei terminali del DNA che controllava questo Limite di Hayflick. Elizabeth Blackburn e Carol Greider, che hanno vinto il Premio Nobel per la Biologia per i loro studi, lo confermarono in seguito nel 1984. Trovarono evidenza di proteine ​​chiamate telomeri alla fine del DNA che si accorciavano ad ogni divisione (mitosi) finché non diventano troppo corti per consentire più repliche. Questa teoria telomerica identifica il meccanismo di come esiste il limite di Hayflick.

Sebbene questa sia una teoria eloquente, esiste una grande varianza nel correlare la lunghezza dei telomeri con l'invecchiamento e con la durata della vita. Innanzitutto, i telomeri non sono proporzionali alla longevità. Ci sono tre argomenti principali contro l'uso dei telomeri come unica spiegazione della durata della vita. Nuno Gomez del Southwestern Medical Center dell'Università del Texas e i suoi colleghi hanno intrapreso il più grande studio comparativo che ha coinvolto oltre 60 specie di mammiferi e hanno riferito che la lunghezza dei telomeri è inversamente correlata alla durata della vita. Hanno anche scoperto che mentre la telomerasi – un enzima che promuove la ricrescita dei telomeri – è correlata con le dimensioni della specie. Più grande è la specie, maggiore è la telomerasi e quindi c'è più manutenzione dei telomeri. Inoltre, sembra che i telomeri non forniscano una comprensione completa della durata della vita. Il secondo argomento contro la teoria telomerica della durata della vita viene dalla biologa italiana Giuseppina Tesco e i suoi colleghi nel 1998, confutando precedenti studi, scoprendo che il fibroblasto prelevato dai centenari non mostrava differenze nel numero di repliche rispetto alle cellule di donatori più giovani. Potrebbe essere che all'interno del corpo, le cellule possono essere sostituite con nuove, piuttosto che semplicemente rinnovate.

Le cellule staminali adulte sono state identificate in molti organi e tessuti di adulti più anziani, tra cui cervello, midollo osseo, sangue periferico, denti, cuore, intestino, fegato, vasi sanguigni, muscolo scheletrico, pelle, epitelio ovarico e testicolo. Si pensa che risiedano in una "nicchia di cellule staminali" che è un'area specifica all'interno di ciascun tessuto. Tutti noi abbiamo questi e tuttavia alcuni di noi sembrano usarli più velocemente, forse abbiamo iniziato con meno cellule staminali, o forse l'ambiente in cui viviamo li ha degradati più velocemente. È più probabile che gli adulti più anziani abbiano esaurito la loro offerta di cellule staminali o abbiano sperimentato più stressanti che hanno danneggiato le loro cellule staminali. Una volta che le cellule staminali si esauriscono o diventano disabilitate, non possono essere sostituite dal corpo. Quindi c'è anche un limite per l'utilità delle nostre cellule staminali dotate. Il terzo argomento viene da Leonard Hayflick stesso, che osservò che supponendo che i fibroblasti umani sopportassero 70 divisioni, ci sono più che sufficienti cellule per diverse vite. Quindi, sebbene il Limite di Hayflick predichi che ci deve essere una durata della vita, un limite superiore alla longevità, le prove suggeriscono che tale limite non avrebbe potuto ancora essere raggiunto.

A parte le spiegazioni genetiche della durata della vita, c'è anche la realtà osservabile della demografia: lo studio dei cambiamenti e dei modelli nella popolazione. Una precedente osservazione teorica fatta da un attuario britannico Benjamin Gompertz è stata pubblicata nel 1825. Ha osservato una legge della progressione geometrica nei tassi di mortalità quando invecchiamo. L'intuizione era una formula matematica che ha la probabilità di morire raddoppiando ogni 7 o 8 anni dopo la pubertà. Questo è noto come la curva di Gompertz ed è costante in tutte le osservazioni della mortalità umana (e della maggior parte delle altre specie). L'unica modifica a questa curva è che si sta spostando verso destra consentendo la mortalità ritardata ritardata. Questo è stato previsto attraverso la parallelizzazione di questa curva. Mentre il declino alla fine della vita è stato definito come l'entropia nella tabella della vita. Questa teoria sostiene che la curva di Gompertz sarà spinta verso l'alto ma che la durata della vita rimarrà praticamente invariata, creando un percorso rettangolare. In uno scenario del genere, la maggior parte delle persone vivrà fino alla massima durata e poi morirà. Fino ad allora, l'aspettativa di vita aumenterà, ma l'età della morte rimarrà praticamente statica e sempre inferiore a 122.

Alcuni genetisti sostengono che non abbiamo raggiunto la durata della vita teorica. Di conseguenza questi scienziati sostengono che possiamo aumentare la durata della vita. Ci sono molti studi in questo settore, ma tre fungono da archetipi seminali del tipo di lavoro condotto.

Il primo tipo è un esperimento classico di Michael Rose che ha iniziato a manipolare la durata della vita delle mosche della frutta consentendo loro di riprodursi solo a tarda età. Questo costrinse i ricercatori a prestare attenzione alla sopravvivenza e al vigore riproduttivo delle mosche durante la mezza età. La successiva progenie delle mosche si è evoluta in una vita più lunga e una maggiore riproduzione nelle successive dozzine di generazioni.

Il secondo tipo di esperimento utilizza esempi dalla natura, che poi emulavano in laboratorio e coinvolgevano ormoni della crescita. A UC San Francisco Cynthia Kenyon ha eliminato chimicamente alcuni geni nei platelminti, il gene daf-2 che disabilita parzialmente i recettori sensibili a due ormoni: l'insulina e un ormone della crescita chiamato IGF-1. Questa mutazione, che era originale vista in natura e poi replicata in laboratorio, ha quasi raddoppiato la durata della vita dei platelminti. Questi vermi longevi apparivano e agivano più giovani del loro gruppo di controllo, il che implica che estendere la durata della vita prolunga la vita.

Poi c'è l'osservazione genetica con i topi, in particolare il lavoro svolto da Richard Miller, e il suo topo infame chiamato Yoda (che ora è deceduto). Come altri topi nani, Yoda ha avuto una mutazione genetica naturale che ostacola la produzione di crescita e tiroide ormoni. I topi nani tendono a crescere fino a circa un terzo delle dimensioni dei topi normali, il che li aiuta a vivere circa il 40% in più. Ci sono tre tipi di topi che condividono questa caratteristica di longevità. I topi nani Snell e Ames sono stati allevati per ereditare mutazioni nei geni Pit-1 e Prop1, rispettivamente, che interrompono lo sviluppo embrionale della ghiandola pituitaria. Mentre il topo nano Laron ha una delezione mirata del gene del recettore dell'ormone della crescita (GHR-KO) o della proteina legante l'ormone della crescita (GHBP-KO). Quindi, anche se questo topo produce ormone della crescita, è ancora limitato dalla crescita perché non è in grado di rispondere all'ormone. Il denominatore comune in tutti questi topi è che hanno una crescita rachitica correlata all'aumento della durata della vita.

Aumentare la durata della vita in tutti i casi di studi genetici – manipolazione o osservazione – è correlata alla crescita stentata o alla progenie in età avanzata. È stato sostenuto che questa crescita ritardata imprime una data di scadenza sui nostri geni. Se siamo rachitici nella crescita oi nostri genitori hanno ritardato la produzione di noi, allora il nostro corpo sembra sapere che ha bisogno di vivere più a lungo per trasmettere i suoi geni. Ci sono due teorie complementari che spiegano queste osservazioni.

La teoria della Pleiotropia Antagonista sostiene che alcuni geni hanno effetti contraddittori a diverse età. I geni che potrebbero migliorare il successo riproduttivo – i geni che aumentano il testosterone negli uomini, con conseguente maggior massa muscolare e caratteristiche sessuali secondarie maschili – possono allo stesso tempo avere effetti dannosi sulla sopravvivenza più tardi in un testosterone con rischio elevato di cancro. La selezione naturale tende a favorire questi tipi di geni perché massimizzano la forma fisica, poiché una maggiore mortalità nella fase di post-riproduzione avrà un impatto limitato sull'idoneità rispetto all'aumento del numero di prole. La seconda teoria è la teoria monouso di Soma. Questa teoria afferma che, dato che ci sono risorse limitate per mantenere e riparare le cellule e gli organi, il corpo fa un atto di equilibrio: il corpo si protegge da solo abbastanza a lungo in modo da poter trasmettere i nostri geni. Un argomento simile è stato fatto da Leonard Hayflick per distinguere i cambiamenti legati all'età dalla durata della vita che sostiene che la longevità, che è distinta dai cambiamenti di età, è determinata indirettamente dal genoma.

Un'altra area di ricerca che complimenta il lavoro genetico sulla durata della vita è la fiorente ricerca su Caloric Restriction (CR). Inizialmente scoperto nel 1935 nei topi, la CR ha dimostrato di aumentare la durata della vita in lieviti, insetti e primati non umani. Negli esseri umani la CR è ancora in fase di test, anche se i risultati iniziali suggeriscono un prolungamento della vita così come la prevenzione di esiti correlati all'età. Il meccanismo sembra emulare il lavoro genetico del prolungamento della vita, in quanto la CR suscita un evento di ormesi – un fattore di stress di basso livello che stimola la risposta positiva in cui vengono attivati ​​gli interruttori epigenetici.

Come con tutto il lavoro genetico ci sono molti confondenti. Dal genotipo al fenotipo e poi c'è l'ambiente. Anche se accettassimo che la crescita stentata potrebbe migliorare la durata della vita, altri fattori potrebbero negare tali guadagni. E questo è il caso di un gruppo del sud dell'Ecuador in cui si pensa che più di 250 individui abbiano la sindrome di Laron – deficit di IGF-1 nell'ormone primario della crescita – che è causato da una mutazione nel gene del recettore dell'ormone della crescita con individui affetti che crescono a meno di Alto 4 piedi. Sebbene i pazienti Laron sembrano essere protetti contro lo sviluppo di cancro. Tuttavia, questa apparente protezione non si traduce in una maggiore durata a causa di traumi e alcolismo. C'è uno scisma tra durata della vita e durata della vita teorica … comportamento umano.

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