Big Pharma richiede un riconteggio

Cymbalta to go All'inizio di quest'anno, il New England Journal of Medicine presentava una ricerca che concludeva che quando si trattava di sperimentazioni su farmaci antidepressivi, solo gli studi che trovavano risultati positivi probabilmente avrebbero trovato la loro strada nella stampa. Questa settimana, Eli Lilly ha gridato fallo. Il gigante farmaceutico, meglio noto come produttore di Prozac, inviò un invio di massa a medici e altri operatori sanitari dicendo che due studi negativi che il Journal considerava "inediti" erano stati, infatti, pubblicati due volte. Inoltre, la lettera continua, i dati inconcludenti (in cui Cymbalta, o duloxetina, non sono riusciti a dimostrare l'efficacia) sono stati presentati alle riunioni mediche e pubblicati sul sito web di Lilly.

Chi ha ragione? Gli scettici o l'industria farmaceutica? La risposta gira sul significato della parola pubblicata.

Ho rivisto lo studio del Journal quando è apparso. Gli autori – Erick Turner, dell'Oregon Health and Sciences University e altri – hanno esaminato quindici anni di dati sottoposti alla Food and Drug Administration su nuovi antidepressivi e hanno scoperto che mentre solo la metà delle prime prove dimostravano che i farmaci funzionavano, quasi tutti gli studi in stampa hanno mostrato risultati positivi. Ma come ho indicato all'epoca, Turner era pignolo su quello che considerava come uno studio pubblicato. Ho scritto: "se i ricercatori hanno aggregato i dati, combinando uno studio altamente positivo e uno inconcludente in un'analisi aggregata che produce risultati moderati, Turner considera lo studio inconcludente come se fosse stato riportato erroneamente, anche quando la monografia indica in anticipo che i set di dati sono stati uniti “.

Si scopre che Turner era ancora più esigente. A suo modo, Lilly o i ricercatori che lavoravano con i suoi farmaci avevano pubblicato resoconti dei due studi in cui la duloxetina ha funzionato male. Gli scienziati hanno riportato le prove inconcludenti nei documenti di sintesi, ma nei grafici e nel testo, alcuni dei dati su tali studi sono comparsi separatamente, non uniti con i risultati di altre ricerche. Poiché Turner contava solo monografie complete dedicate a un singolo studio, elencava le due prove inconcludenti come "non pubblicate".

Quando la stampa riportò sullo studio di Turner, tendevano a concentrarsi sulla parola Prozac. Ma come ho scritto nella mia critica, il Prozac non era in discussione. Tutti i dati della FDA sul Prozac erano stati resi pubblici da tempo. Lilly era sul gancio solo per Cymbalta, un nuovo farmaco che ricorda il vecchio Elavil nell'influenzare due diversi neurotrasmettitori, serotonina e norepinefrina. Quindi: erano disponibili i dati su Cymbalta?

Sì e no. Nell'autunno del 2002, Charles Nemeroff e altri hanno pubblicato un articolo nel Bollettino psicofarmacologico che riassume sei studi di duloxetina. Lì, in una tabella sono "Studio 4" e "Studio 5" su colonne riempite (nel caso dello studio 4) o punteggiate (studio 5) con "NS", per "non significative", che indicano le misure su cui gli effetti di duloxetina non può essere distinta da quella del placebo. Lo studio 6 era allo stesso modo poco importante a una dose più bassa di duloxetina, 40 milligrammi al giorno, anche se in realtà 80 mg erano efficaci. In ogni studio, il farmaco ha fatto meglio del placebo, anche se non sempre ad un livello che avrebbe assicurato agli scienziati che il risultato non era dovuto al caso. Il rapporto contiene almeno un'analisi dispari. Gli scienziati hanno calcolato la probabilità che la depressione "rimettesse" – che un episodio si concludesse in modo pulito – basandosi solo sulle prove in cui ha funzionato duloxetina (omettendo gli studi 4 e 5). Ma sebbene la formulazione del rapporto non sia chiara, le altre analisi principali sembrano aver incluso tutti i dati. In particolare, Nemeroff ei suoi colleghi hanno calcolato le dimensioni dell'effetto, la misura che costituisce la base per la critica successiva di Tucker.

L'altro, probabilmente un rapporto più diffuso – apparso in un "Primary Care Companion" del 2003 al Journal of Clinical Psychiatry – era meno imminente. Ha menzionato gli studi inconcludenti, ma i suoi grafici erano in gran parte basati sulle prove in cui la duloxetina sembrava più forte. Come il rapporto precedente, anche questo dedicò spazio alla questione più marginale del dolore fisico che accompagnava la depressione, un "gancio" che Lilly usava per commercializzare Cymbalta ai medici di base. (La mia impressione è che non sia chiaro se Cymbalta abbia un vantaggio rispetto ad altri antidepressivi nell'aiutare il dolore fisico).

La FDA ha approvato Cymbalta nell'agosto del 2004. Nel dicembre del 2004, Lilly ha pubblicato i dati completi delle prove inconcludenti sul suo sito web.

Lilly era in errore? O gli autori del New England Journal hanno semplicemente impostato il livello (per la trasparenza) adeguatamente alto?

Gli articoli pubblicati erano puntuali e hanno divulgato ogni prova. Ma non contenevano dati estesi. L'articolo del 2003 in particolare mette il farmaco in una luce molto favorevole; una volta menzionato, gli studi inconcludenti furono in gran parte accantonati. Certamente, gli statistici esterni avrebbero avuto difficoltà a rianalizzare i risultati riportati o ad integrare i risultati con quelli di altri studi. Inoltre, i dati completi sono stati resi disponibili alla comunità scientifica entro pochi mesi dall'arrivo sul mercato di Cymbalta. Per ora, sembra che Lilly sia stata la più "trasparente" delle case farmaceutiche le cui relazioni sono state esaminate nell'articolo del Journal.

Per quanto riguarda i diritti e gli errori della disputa, i giudici giusti potrebbero emettere una decisione divisa. L'articolo della rivista non ha indicato come sarebbe stata Lilly, ma i ricercatori che hanno studiato Cymbalta avrebbero potuto produrre un resoconto più equo delle prove.

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